Bệnh nhân có khối u ác tính tiến triển được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch có nguy cơ cao mắc các biến chứng thần kinh liên quan đến miễn dịch. Chúng ta cùng tìm hiểu về những vấn đề liên quan đến sự “hãm phanh” hệ thống miễn dịch này.

 

Biến chứng của thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị khối u

Bệnh nhân có khối u ác tính tiến triển được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch có nguy cơ cao mắc các biến chứng thần kinh liên quan đến miễn dịch. Đó là một hiện tượng xoắn miễn dịch khi liệu pháp miễn dịch chống lại các phân tử đồng kích thích kích hoạt các tế bào T bình thường trước đây để tiêu diệt tế bào khối u. Nhưng khi làm như vậy, các tế bào T trở nên không bị kiềm chế, gây ra các bệnh tự miễn dịch khác mà cần phải có liệu pháp miễn dịch thông thường.

Có bằng chứng thuyết phục từ một loạt nghiên cứu cho thấy bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch (immune checkpoint inhibitors – ICPIs) cho các khối u ác tính tiến triển bao gồm: Ung thư di căn, đặc biệt là khối u ác tính có nguy cơ phát triển các biến chứng thần kinh thứ phát liên quan đến miễn dịch, chủ yếu ảnh hưởng đến hệ thần kinh cơ. Điều này có vẻ giống như một ‘lỗ hổng kép’ của hệ thần kinh ở bệnh nhân ung thư, bởi vì, ngoài tác dụng cận ung thư tiềm tàng do chính bệnh ung thư gây ra và độc tính thần kinh của một số tác nhân hóa trị liệu, liệu pháp miễn dịch ung thư có thể giải phóng các tế bào T không bị kiềm chế có khả năng gây ra các bệnh thần kinh tự miễn. Các cơ quan khác như gan, da, các mô nội tiết và thấp khớp cũng có thể bị ảnh hưởng.

Hiện tượng này là một khuynh hướng trị liệu miễn dịch kép phức tạp: Các tác nhân chống lại các phân tử tế bào T đồng kích thích ‘ức chế’ kích hoạt tế bào T để tiêu diệt khối u, nhưng trở nên phóng thích và ‘không bị ức chế’ đến mức chúng cũng tấn công các mô khỏe mạnh, gây ra các bệnh tự miễn dịch; đến lượt nó, liệu pháp miễn dịch lại cần thiết để đảo ngược khả năng tự miễn do tế bào T kích hoạt.

Tỷ lệ mắc và các yếu tố nguy cơ

Các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch do tăng cường kích hoạt tế bào T về cơ bản ảnh hưởng đến hầu hết mọi cơ quan, với mức độ nghiêm trọng khác nhau, bao gồm viêm đại tràng, viêm gan, viêm phổi, suy giáp, bệnh võng mạc tự miễn, viêm màng bồ đào hoặc viêm mống mắt và các biến chứng thấp khớp hoặc cơ xương. Chúng thường gây ra một loạt các hiện tượng thần kinh tự miễn dịch ảnh hưởng đến cơ, mối nối thần kinh cơ, dây thần kinh, tuyến đường, tủy sống và não. Những biến cố này có mức độ nghiêm trọng khác nhau và xảy ra tại bất kỳ thời điểm nào trong quá trình sử dụng ICPI, nhưng 60–80% xảy ra sớm, trong vòng 4 tháng đầu tiên kể từ khi bắt đầu điều trị.

Biến chứng tự miễn hệ thống

– Viêm đại tràng;

– Viêm gan;

– Viêm phổi;

– Suy giáp;

– Bệnh võng mạc, viêm màng bồ đào hoặc viêm mống mắt;

– Các biến cố thấp khớp hoặc cơ xương.

Biến chứng thần kinh tự miễn

Các hiện tượng nhẹ (độ 1–2) với các triệu chứng thần kinh không đặc hiệu: Nhức đầu, chóng mặt, dị cảm hoặc bệnh thần kinh cảm giác sợi nhỏ.

Các biến cố nghiêm trọng (cấp 3–4), biểu hiện như:

– Bệnh cơ viêm;

– Bệnh nhược cơ;

– Viêm mạch;

– Bệnh thần kinh;

– Viêm màng não vô khuẩn;

– Viêm não tự miễn;

– Đa xơ cứng;

– Viêm tuyến yên.

Tác nhân gây ra các bệnh thần kinh tự miễn đã có từ trước: Tỷ lệ chung của các biến chứng thần kinh dao động từ 2% đến 4%. Các biến cố nhẹ (độ 1–2) xảy ra ở tối đa 6–12% bệnh nhân và bao gồm các triệu chứng thần kinh không đặc hiệu, chẳng hạn như đau đầu, chóng mặt, dị cảm hoặc bệnh lý thần kinh cảm giác sợi nhỏ không ảnh hưởng tổng thể đến việc tiếp tục ICPI. Các biến cố nghiêm trọng hơn (cấp 3–4) xảy ra với tỷ lệ dưới 1%, dao động từ 0,2-0,4% với nivolumab và pembrolizumab, 0,3–0,8% với ipilimumab và 2,4–14% khi kết hợp thuốc ức chế PD-1 và CTLA-4 (tức là ipilimumab với nivolumab). Trong một loạt nghiên cứu, trong số 347 bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab hoặc nivolumab, (2,9%; 7 bệnh nhân dùng pembrolizumab và 3 bệnh nhân dùng nivolumab) đã phát triển các biến chứng thần kinh cơ sau trung bình 5,5 (khoảng: 1–20) chu kỳ điều trị. ICPI cũng có thể thúc đẩy các bệnh tự miễn đã có từ trước, với nguy cơ mắc các đợt trầm trọng từ nhẹ đến trung bình ước tính là 27–42%. Ipilimumab dường như thường liên quan nhiều hơn đến các biến cố thần kinh, mặc dù các chất ức chế PD-1 có thể gây ra nguy cơ cao hơn theo thời gian do sử dụng kéo dài.

Quá trình sinh bệnh miễn dịch do ICPI kích hoạt

Con đường truyền tín hiệu được kích hoạt bởi sự tham gia của thụ thể tế bào MHC/T (TCR):

Kháng nguyên liên quan đến tế bào lympho T gây độc tế bào 4 (CTLA4) phát ra tín hiệu âm tính, ức chế khi liên kết với các phối tử của chúng. Chu trình chết của tế bào được lập trình-Ligand 1 và 1 (PD-L1/PDL-2) trên APC, tế bào khối u và không tấn công khối u. Sự tương tác của TCR với tế bào trình diện kháng nguyên đích (APC) (phức hợp TCR/MHC) kích hoạt phosphotyrosine kinase nội bào (ZAP-70) làm trung gian truyền tín hiệu thông qua quá trình phosphoryl hóa các mô típ kích hoạt dựa trên thụ thể miễn dịch tyrosine (ITAM) và các phân tử tải nạp khác nhau. Sự kích hoạt tế bào T được thực hiện thông qua các yếu tố đồng kích thích chính, dựa trên sự tương tác của CD28/CTLA-4 hoặc PD-1 trên tế bào T với các phối tử tương ứng B7-1(CD80)/B7-2 (CD86) hoặc PD-L1/ PD-L2 trên APC và tế bào khối u. CD28, khi liên kết với thụ thể CD80(B71)/CD86(B7-2) của nó, sẽ phát ra tín hiệu kích hoạt dương (+); ngược lại, CTLA-4 trên các tế bào T đã hoạt hóa liên kết với ái lực cao hơn với CD80/CD86 và tạo ra các tín hiệu ức chế (-), ngăn chặn sự kích hoạt tế bào T. Sự tương tác này kích hoạt các sự kiện xuôi dòng tuần tự, dẫn đến sự tăng sinh tế bào và biệt hóa tế bào T thông qua chất kích thích IL-2 và các kinase Janus.

Việc áp dụng các liệu pháp miễn dịch đặc hiệu mục tiêu trong các bệnh tự miễn dịch dựa trên các kháng thể đơn dòng trị liệu hoặc protein tổng hợp chống lại tín hiệu CD28 và CD80/86 (B7-1,2) kích hoạt dương tính hoặc tăng cường ức chế, thông qua protein tổng hợp CTLA-4 Ig.

Tác dụng của thuốc ức chế miễn dịch:

Tác dụng của ICPI: đồng kích thích tích cực và kích hoạt tế bào T. ICPI ngăn CTLA-4 hoặc PD-1 liên kết với các thụ thể tương ứng CD80/86 và PDL-1 của chúng và bằng cách đó, chúng ức chế các tương tác đồng kích thích ‘ức chế’ (-) vốn có giữa tế bào T và tế bào khối u. Việc ức chế các tín hiệu ức chế như vậy dẫn đến sự đồng kích thích giải phóng sự kích hoạt tế bào T mạnh mẽ và không kiểm soát được (giống như ‘hãm phanh’ hệ thống miễn dịch). Các tế bào T được kích hoạt do ICPI gây ra tăng cường phản ứng của tế bào Th1 và Th-17, tăng sản xuất các cytokine, như IL-6 và IL-17, dẫn đến chức năng tế bào T điều hòa (Treg) bất thường và trục tế bào Treg/Th17 bị thay đổi , điều này rất quan trọng đối với khả năng miễn dịch thể và sự phát triển của bệnh tự miễn.

Chú thích:

CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen): Kháng nguyên tế bào lympho T gây độc tế bào;

ICAM (intercellular adhesion molecule): Phân tử bám dính giữa các tế bào;

ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs): Họa tiết kích hoạt dựa trên tyrosine miễn dịch;

LFA-1 (lymphocyte function antigen 1): Kháng nguyên chức năng tế bào lympho 1;

LFA-3 (lymphocyte function antigen 3): Kháng nguyên chức năng tế bào lympho 3;

NFAT (lymphocyte function antigen 3): Yếu tố hạt nhân của tế bào T được kích hoạt;

PLC (phospholipase C);

PTK (protein tyrosine kinase);

STAT (nuclear factor of activated T cells): bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt phiên mã;

ZAP-70 (zeta-chain associated protein 70): protein liên kết chuỗi zeta 70.

Các khối u, giống như các APC khác, cũng biểu hiện trên bề mặt tế bào của chúng các phối tử ức chế PD-L1/PDL-2 và B7-1/B7-2, tương ứng với PD-1 và CTLA-4 trên tế bào T, làm giảm phản ứng của tế bào T. Các tương tác phối tử – thụ thể này về cơ bản hoạt động như một ‘công tắc tắt’, ‘ra lệnh cho các tế bào T để yên cho các tế bào khối u’ để tế bào T không tấn công khối u. ICPI ngăn CTLA-4 hoặc PD-1 liên kết với các thụ thể tương ứng CD80/86 và PDL-1 của chúng và bằng cách đó, ức chế các tương tác đồng kích thích ‘ức chế’ vốn có giữa tế bào T và tế bào khối u, dẫn đến kết quả (+); Về cơ bản, ICPI bật lại ‘công tắc’, dẫn đến sự đồng kích thích tích cực và kích hoạt tế bào mạnh mẽ, giống như ‘hãm phanh’ hệ thống miễn dịch. Mặc dù sự phong tỏa này có tác dụng tích cực (điều trị) vì tế bào T hiện có thể tiêu diệt tế bào khối u, nhưng nó đồng thời có tác động tiêu cực ngược lại do sự đồng kích thích tăng cường gây ra sự kích hoạt tế bào T không kiểm soát được, phá vỡ khả năng miễn dịch, dẫn đến các bệnh liên quan đến miễn dịch – sự chống lại các cơ quan khác nhau.

Cơ chế bệnh lý chính xác mà các tương tác bị chặn này dẫn đến sự đa dạng của các biến chứng tự miễn dịch vẫn chưa rõ ràng. ICPI tăng cường phản ứng của tế bào Th1 và Th-17 cũng như sản xuất các cytokine, chẳng hạn như IL-6 và IL-17 dẫn đến chức năng tế bào điều hòa T (Treg) bất thường và khả năng miễn dịch dịch thể. Trục tế bào Treg/Th17 bị thay đổi là rất quan trọng cho sự phát triển của nhiều bệnh tự miễn. Hơn nữa, cả hai chất ức chế PD-1 và CTLA-4 đều có thể kích thích sản xuất kháng thể, dẫn đến các bệnh tự miễn qua trung gian kháng thể, đặc biệt ở những bệnh nhân có sẵn khả năng tự miễn dịch hoặc nhạy cảm với hệ tự miễn dịch. Khả năng gây bệnh của một số tự kháng thể được tạo điều kiện thuận lợi nhờ sự bắt chước phân tử do phản ứng chéo của một số kháng nguyên hệ thần kinh với cùng các kháng nguyên được biểu hiện bởi khối u, đặc biệt là khối u ác tính.

Các thuốc ức chế miễn dịch (ICPI) điều trị ung thư

ICPI hiện được FDA chấp thuận cho các khối u ác tính tiến triển, đặc biệt là khối u ác tính di căn, ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung thư hạch Hodgkin. Một danh sách đầy đủ các ICPI, được chỉ định cho từng loại bệnh ác tính cụ thể đã được FDA phê duyệt, đã được công bố gần đây. Các loại thuốc chính hiện có trên thị trường đều nhằm mục đích chống lại những điều sau:

CTLA-4: Ipilimumab (Yervoy), ICPI đầu tiên được phê duyệt cho khối u ác tính di căn.

PD-1: Pembrolizumab (Keytruda) và Nivolumab (Opdivo), với tỷ lệ đáp ứng 26–31% ở những bệnh nhân bị u ác tính di căn kháng trị với ipilimumab. Chúng cũng được phê duyệt cho một nhóm nhỏ bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư đầu và cổ di căn, ung thư biểu mô tế bào thận và ung thư hạch Hodgkin.

PD-L1: Atezolizumab (Tecentriq), Avelumab (Bavencio) và Durvalumab (Imfinzi), tất cả đều được phê duyệt cho bệnh ung thư biểu mô tiết niệu và là liệu pháp bậc hai cho ung thư phổi không tế bào nhỏ.

Một số tác nhân này cũng được sử dụng kết hợp với tỷ lệ đáp ứng thậm chí còn tốt hơn nhưng lại có nhiều biến chứng miễn dịch phổ biến hơn. Ví dụ: tỷ lệ phản hồi là 60% khi sử dụng nivolumab và ipilimumab cho khối u ác tính di căn, so với tỷ lệ phản hồi là 11% chỉ dùng ipilimumab.

BS. Tú Uyên (Thọ Xuân Đường)