“Ung thư” là sự phát triển không kiểm soát của các tế bào bất thường trong cơ thể. Thuật ngữ này được sử dụng đầu tiên bởi Hippocrates, cha đẻ của y học phương tây, người đã áp dụng các từ Hy Lạp như “ung thư biểu mô” và “Karakinos” để mô tả khối u. Sự sinh ung thư là một quá trình gồm nhiều giai đoạn hoặc đa cơ chế. Giai đoạn đầu của ung thư bao gồm những thay đổi tế bào không thể đảo ngược. Giai đoạn thúc đẩy là sự tăng sinh của các tế bào và giai đoạn tiến triển bao gồm sự phát triển tích cực của khối u và sự di căn tế bào ung thư sang các cơ quan khác. Có khoảng hơn 100 loại ung thư đã được công nhận. Mỗi bệnh ung thư được phân loại theo loại tế bào có liên quan lúc đầu.

Ngày nay, tỷ lệ người mắc bệnh ung thư ngày càng gia tăng. Sự ra đời của các phương pháp điều trị mới giúp giảm thiểu hơn 25% tỷ lệ tử vong. Các sản phẩm tự nhiên đóng vai trò vô cùng quan trọng trong việc cung cấp các hợp chất thiên nhiên có tác dụng điều trị ung thư mạnh mẽ. Cho đến nay, rất nhiều hợp chất đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt là hóa trị liệu điều trị ung thư trên lâm sàng, chúng có nguồn gốc từ thực vật, vi sinh vật hoặc các sinh vật biển.

Các thuốc chữa ung thư có nguồn gốc từ thực vật

Các thuốc chữa ung thư có nguồn gốc thực vật được cấp phép sử dụng trong lâm sàng có thể được chia thành bốn nhóm quan trọng: Vinca alkaloid, Taxanes, Podophyllotoxin, Camptothecin.

Vinca alkaloid

Thuốc chống ung thư có nguồn gốc từ thực vật thuộc nhóm Vinca alkaloid nổi tiếng là vinblastine và vincristine, được đưa vào sử dụng trên lâm sàng bắt đầu từ năm 1960. Các phức hợp thảo dược này được phân lập từ lá cây dừa cạn của xứ sở Madagascar, loài Catharanthus roseus G. Don. (họ Trúc Đào Apocynaceae), còn được gọi là Vinca rosea.

Các nhà khoa học tình cờ phát hiện ra hoạt tính chống ung thư từ cây dừa cạn khi nghiên cứu tác dụng của nó trên bệnh tiểu đường. Họ thấy rằng thay vì tác dụng trên lượng đường huyết thì trong lá dừa cạn lại chứa nhiều hoạt chất tác dụng mạnh đến tế bào bạch cầu và tủy xương. Từ đó theo hướng nghiên cứu các chất gây độc tế bào hoặc ức chế phân bào bạch cầu ác tính, các nhà nghiên cứu đã phân lập được 2 hoạt chất chính gồm vinblastine và vincristine.

Cơ chế chống khối u của các Vinca alkaloid là ức chế sự lắp ráp vi ống thông qua tương tác và phá vỡ tubulin dẫn đến chấm dứt sự phân chia tế bào. Các vi ống là thành phần thiết yếu của bộ xương tế bào, giúp duy trì cấu trúc của tế bào và đóng vai trò quan trọng trong các chức năng của tế bào nhân thực như vận chuyển nội bào, chuyển động túi tiết, bào quan và các đại phân tử nội bào, tham gia vào sự phân chia tế bào (cả nguyên phân và giảm phân), giúp di chuyển nhiễm sắc thể và là thành phần chính của thoi phân bào.

Các Vinca alkaloid có thể can thiệp vào chức năng của vi ống, từ đó dẫn đến chấm dứt chu kỳ tế bào và gây chết tế bào thông qua cảm ứng quá trình apoptosis (sự chết tế bào theo chu trình). Ngày nay, các hợp chất thảo dược có nguồn gốc từ Vinca alkaloid, đã được FDA chấp thuận để điều trị một số bệnh ung thư. Ngoài vinblastine được sử dụng rộng rãi để điều trị ung thư vú, ung thư hạch Hodgkin (ABVD) và ung thư Kaposi (là một dạng ung thư gây ra bởi virus HHV8); vincristine được dùng để điều trị bệnh bạch cầu nguyên bào lympho nặng, bệnh bạch cầu không Hodgkin, U lymphô Hodgkin …..; còn có vinorelbine (Navelbine) được sử dụng rộng rãi trong điều trị Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) và ung thư vú di căn.

Taxan

Với thành công trong việc phát hiện khả năng điều trị ung thư từ các hợp chất thiên nhiên đã thú đẩy Viện Nghiên cứu Ung thư Quốc gia (NCI) Hoa Kỳ khởi động một dự án lớn nhằm khảo sát các hợp chất có khả năng điều trị ung thư vào những năm 1960. Kể từ đó đến năm 1982, có hơn 35 ngàn loài thực vậy được lấy mẫu và đánh giá khả năng gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư máu L1210 và P388. Một trong những hợp chất quan trọng được tìm thấy trong dự án này là paclitaxel (Taxol), lần đầu tiên được phân lập vào năm 1971 từ cây Thủy tùng Thái Bình Dương Taxus brevifolia, thuộc chi Taxus, họ Thanh tùng (Taxaceae).

Đến năm 1979, cơ chế hoạt động gây độc tế bào chính của paclitaxel mới được phát hiện bởi nhà Susan B. Horwitz và các cộng sự, tại Đại học Y khoa Albert Einstein, New York. Hoạt động của paclitaxel cũng như các Vinca alkaloid hoạt động thông qua sự can thiệp vào chức năng của vi ống. Paclitaxel thúc đẩy quá trình lắp ráp vi ống bằng cách tăng cường hoạt động của các chất tubulin dimer, giúp ổn định các vi ống hiện có và ức chế sự phân tách của chúng, can thiệp vào giai đoạn phân bào G2 muộn và ức chế sự nhân lên của tế bào. Nhờ phát hiện này mà các thử nghiệm lâm sàng của paclitaxel bắt đầu được thực hiện vào những năm 1980, chủ yếu trên các bệnh ung thư di căn.

Năm 1984, paclitaxel được FDA chấp thuận để sử dụng trong điều trị ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển. Năm 1992, loại thuốc này đã được FDA chấp thuận để điều trị ung thư vú, đầu và cổ, tuyến tiền liệt và ung thư dạ dày. Đến năm 1994, nó tiếp tục được phê duyệt sử dụng trong điều trị ung thư vú di căn. Trong cùng năm, dẫn xuất bán tổng hợp của paclitaxel là docetaxel được phát triển và thử nghiệm, cho thấy hoạt động đầy hứa hẹn trong các mô hình tiền lâm sàng và ung thư vú, và được FDA chấp thuận cho chỉ định này vào năm 1996.

Các thuốc chống ung thư trên được xếp vào nhóm Taxan. Hiện nay, nhóm này được coi là có hoạt tính chống khối u hiệu quả nhất. Mặc dù có tác dụng phụ và khả năng hòa tan trong nước thấp, nhưng các Taxan vẫn là loại thuốc được lựa chọn đầu tiên để điều trị ung thư vú, buồng trứng, phổi và các bệnh ung thư di căn khác. Trên thị trường, paclitaxel có các tên thương mại là Taxol^®, Anzatax^® hoặc Paxene^®, docetaxel có tên thương mại là Taxotere^® và một thuốc khác cũng nhóm là cabazitaxel với tên thương mại Jevtana^®. Một công thức nano của albumin-paclitaxel với tên thương mại Abraxane^® cũng được FDA chấp thuận trong điều trị ung thư.

Podophyllotoxin

Podophyllotoxin là một thành phần chính được chiết xuất từ rế cây Podophyllum peltatum (Cây Táo ma của Ấn Độ). Đây là tiền thân của nhóm thuốc điều trị ung thư Podophyllins gồm etoposide và teniposide. Cả hai hoạt chất này đều được bán tổng hợp từ epipodophyllotoxin, là một đồng phân của họ podophyllotoxin. Chúng gây độc tế bào bằng cách hủy hoại AND, do đó ức chế hoặc làm biến đổi sự tổng hợp AND. Etoposide được FDA chấp thuận để điều trị ung thư biểu mô màng đệm, ung thư phổi, ung thư buồng trứng, ung thư tinh hoàn, ung thư hạch bạch huyết và bệnh bạch cầu cấp dòng tủy xương. Các chỉ định đã được phê duyệt cho teniposide là điều trị khối u hệ thần kinh trung ương, ung thư hạch bạch huyết và ung thư bàng quang.

Camptotheci

20(S) – Camptothecin là một alkaloid tự nhiên lần đầu tiên được phân lập vào năm 1966 từ thân của cây Camptotheca, một chi thực vật đặc hữu của Trung Quốc, bởi nhà khoa học Monroe E. wall. Đây là một chất chống ung thư mạnh có hoạt tính chống lại một loạt các tế bào ung thư, với cơ chế chính thông qua sự ức chế enzym topoisomerase I: hình thành phức hợp topoisomerase I-DNA liên kết cộng hóa trị và không thuận nghịch trong quá trình sao chép DNA, dẫn đến đứt sợi và sau đó gây ra quá trình chết theo chu trình của tế bào. Tuy nhiên, bản thân camptothecin chưa bao giờ được thương mại hóa thành thuốc điều trị ung thư do tính hòa tan kém, độc tính cao, hiệu quả trên lâm sàng kém do camptothecin khi đưa vào cơ thể sẽ trải qua phản ứng mở vòng thuận nghịch, ở pH sinh lý sẽ liên kết mạnh với albumin huyết thanh, thúc đẩy tạo thành dạng bất hoạt của camptothecin.

Để khắc những phục hạn chế này, một số chất tương tự camptothecin có trọng lượng phân tử nhỏ đã được tổng hợp. Bao gồm irinotecan (Camptosar; Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, MI) và topotecan (Hycamptin; GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC), hiện đã được phê duyệt để điều trị một số bệnh ung thư ở người.

Các thuốc chữa ung thư có nguồn gốc từ vi sinh vật

Bên cạnh thực vật, vi sinh vật cũng là một nguồn quan trọng cung cấp các hợp chất tự nhiên có tác dụng điều trị ung thư. Chúng là các kháng sinh, được xếp vào nhóm thuốc điều trị ung thư nhóm Anthracyclin gây độc tế bào. Bốn anthracyclin chính được sử dụng trong lâm sàng là doxorubicin, daunorubicin, epirubicin và idarubicin. Về mặt cấu trúc, chúng có chung cấu trúc 4 vòng 7,8,9,10- tetrahydrotetracen-5,12-quinon, nhưng khác nhau ở các gốc từ R1 đến R4.

Trong số đó, doxorubicin là một hợp chất kháng ung thư tiêu biểu của nhóm các hợp chất kháng ung thư có nguồn gốc từ vi sinh vật. Thực tế, daunorubicin là chất được tìm thấy đầu tiên được phân lập từ chủng Streptomyces peucetius. Tuy nhiên, các thử nghiệm về độc tính cho thấy, daunorubicin có độc tính trên tim mạch, có nguy cơ dẫn đến tử vong. Sau đó, một chủng mới của Streptomyces, khi đột biến bằng bằng N-nitroso-N-methyl urethane, đã sản xuất ra một loại kháng sinh mới có màu đỏ và được đặt tên là adriamycin, sau đó tên gọi của nó được thay đổi thành doxorubucin. Doxorubicin thể hiện hoạt tính chống ung thư mạnh hơn daunorubicin trên các khối u chuột.

Sau khi được FDA phê duyệt vào năm 1974, doxorubicin nổi lên như một trong những loại thuốc chống ung thư hiệu quả nhất để điều trị một loạt bệnh ung thư như ung thư buồng trứng, ung thư bàng quang tế bào chuyển tiếp, ung thư phổi, ung thư tuyến giáp, ung thư dạ dày, sarcoma mô mềm, sarcoma xương, u nguyên bào thần kinh, khối u Wilms, ung thư hạch Hodgkin và không Hodgkin, bệnh bạch cầu cấp tính dòng tủy, bệnh bạch cầu lymphocytic cấp tính, ung thư Kaposi.

Các cơ chế tác dụng của doxorubicin được chỉ ra là khả năng đính trực tiếp vào AND, ngăn cản quá trình tổng hợp AND và quá trình phiên mã, ngăn cản hoạt động Topoisomerase II – enzyme tháo xoắn DNA. Doxorubicin cố định phức hợp của Topoisomerase II, ngăn cản quá trình tháo xoắn DNA từ đó khóa quá trình tự tổng hợp DNA cũng như quá trình phiên mã.

Các thuốc chữa ung thư có nguồn gốc từ sinh vật biển

Tính đến cuối năm 2017, có bảy dược chất có nguồn gốc từ biển đã được FDA chấp thuận để sử dụng làm thuốc chữa bệnh trên lâm sàng. Bốn trong số chúng được phê duyệt để điều trị ung thư, bao gồm:

– Cytarabine (tên thương mại Cytosar-U^®), được phê duyệt lần đầu tiên vào năm 1969 để điều trị bệnh bạch cầu;

– Eribulin mesylate (tên thương mại Halaven^®), được phê duyệt lần đầu tiên vào năm 2010 để điều trị ung thư vú di căn;

– Brentuximab vedotin (tên thương mại Adcetris^®), được phê duyệt lần đầu tiên vào năm 2011 để điều trị ung thư hạch ác tính tế bào T lớn và ung thư hạch Hodgkin);

– Trabectidine (tên thương mại Yondelis^®) , được phê duyệt lần đầu tiên vào năm 2015 để điều trị sarcoma mô mềm và ung thư buồng trứng.

Ngoài ra, một số chất có nguồn gốc từ biển có đặc tính chống ung thư mạnh hiện đang trải qua các giai đoạn phát triển lâm sàng khác nhau trong ung thư học và huyết học. Trong số đó có plinabulin, plitidepsin, glembatumumab vedotin, và lurbinectedin (tất cả đều đang trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III); depatuxizumab mafodotin, AGS-16C3F, polatuzumab vedotin, PM184, tisotumab vedotin, và enfortumab vedotin (tất cả đều trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II); GSK2857916, ABBV-085, ABBV-399, ABBV-221, ASG-67E, ASG-15ME, bryostatin, marizomib và SGN-LIV1A (tất cả đều trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I).

Như vậy, với sự phong phú và đa dạng của thảm thực vật, động vật, hệ vi sinh vật,… các hợp chất tự nhiên luôn là một nguồn phong phú chứa các phân tử có hoạt tính sinh học đầy hứa hẹn. Điều này chắc chắn sẽ dẫn đến sự phát triển hơn nữa của các hợp chất chống ung thư mạnh trong tương lai.

DS. Lê Hằng

Để được tư vấn về các vấn đề sức khỏe vui lòng liên hệ
NHÀ THUỐC ĐÔNG Y GIA TRUYỀN THỌ XUÂN ĐƯỜNG
Số 5 – 7 Khu tập thể Thủy sản, Ngõ 1 Lê Văn Thiêm, Nhân Chính, Thanh Xuân, Hà Nội.
Hotline: 0943986986 – 0937638282