Các bệnh thần kinh tự miễn phổ biến nhất khi sử dụng liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư, thường xảy ra trong vòng 2–12 tuần sau khi bắt đầu sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (immune checkpoint inhibitors – ICPIs). Các biến cố thần kinh có thể tiến triển nhanh, đòi hỏi phải cảnh giác ở tất cả các giai đoạn điều trị, vì các biện pháp can thiệp trị liệu miễn dịch sớm có hiệu quả. Mặc dù các biến chứng thần kinh tự miễn không phổ biến lắm nhưng tỷ lệ mắc của chúng có thể sẽ tăng lên khi việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong ung thư di căn đang gia tăng nhanh chóng.

Bệnh viêm cơ (Inflammatory myopathies)

Trong số tất cả các phân nhóm bệnh viêm cơ, viêm da cơ, viêm đa cơ và đặc biệt là viêm cơ tự miễn hoại tử (necrotizing autoimmune myositis – NAM) là những bệnh cơ tự miễn thường gặp nhất được kích hoạt, đặc biệt là do pembrolizumab, ipilimumab và nivolumab. Viêm cơ tự miễn hoại tử đang nổi lên là loại bệnh viêm cơ phổ biến nhất, cũng là tác dụng phụ phổ biến nhất liên quan đến ICPI. Ở một số bệnh nhân, NAM có thể cùng tồn tại với các triệu chứng nhược cơ (Myasthenia gravis – MG), hoặc giống nhược cơ, biểu hiện bằng triệu chứng cụp đầu, yếu cơ gốc chi, đau cơ, khó thở, liệt vận nhãn hoặc yếu hành tủy. Trong số 654 bệnh nhân dùng ICPI (pembrolizumab = 389; nivolumab = 264; cả hai = 1), 5 bệnh nhân dùng pembrolizumab có bệnh cơ đã được xác nhận bằng sinh thiết (2 NAM, 1 bệnh viêm da cơ và 2 bệnh cơ không đặc hiệu). Viêm cân mạc tăng bạch cầu ái toan và viêm cơ hốc mắt cũng đã được báo cáo.

ICPI cũng có thể làm trầm trọng thêm tình trạng viêm đa cơ. Ở một bệnh nhân ổn định với IVIg, CK tăng trong vòng 1 tuần sau khi bắt đầu dùng pembrolizumab, kèm theo tình trạng suy nhược đau đớn trầm trọng hơn và CK tăng thêm sau những lần truyền tiếp theo. Điều đáng quan tâm là tình trạng viêm cơ được cải thiện sau 10 tháng điều trị trong khi bệnh nhân không còn khối u.

Bệnh nhược cơ (Myasthenia gravis – MG)

Một số bệnh nhân phát triển nhược cơ mắt 7–11 tuần sau khi bắt đầu ICPI, thường sử dụng pembrolizumab và nivolumab; những bệnh nhân khác phát triển nhược cơ toàn thân, bao gồm cả cơn nhược cơ. Một sự trùng hợp phổ biến là CK tăng cao, như đã đề cập phía trên. ICPI cũng có thể làm trầm trọng thêm tình trạng nhược cơ (MG) hiện tại. Trong một nghiên cứu, tỷ lệ mắc MG là 0,12%, xảy ra ở 12 bệnh nhân trong số 9869 bệnh nhân được điều trị bằng nivolumab. MG có thể tiến triển nhanh chóng ở tất cả các giai đoạn của các phương pháp điều trị này, ngay cả sau khi hoàn thành và nói chung đáp ứng tốt với corticosteroid, Globulin miễn dịch đường tiêm tĩnh mạch (IVIg) hoặc lọc huyết tương.

Viêm mạch (Vasculitis)

Viêm mạch xảy ra ở các cơ quan đơn lẻ (võng mạc và tử cung), hoặc ở dạng viêm động mạch tế bào khổng lồ và đau đa cơ do thấp khớp, như đã báo cáo ở hai bệnh nhân được điều trị bằng ipilimumab.

Bệnh lý thần kinh (Neuropathies)

Bệnh lý thần kinh xảy ra với tỷ lệ dưới 1% và có mức độ nghiêm trọng khác nhau từ loại cảm giác sợi nhỏ (thường thấy với hóa trị liệu, không ảnh hưởng đến việc tiếp tục điều trị ICPI), đến qua trung gian miễn dịch điển hình hơn, chẳng hạn như hội chứng Guillain–Barré (xảy ra ở 0,1% -0,2%) và bệnh đa dây thần kinh mất myelin do viêm mạn tính (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy – CIDP). Bởi vì các kháng nguyên tế bào hắc tố, chẳng hạn như GM2, GM3, GD2 và GD3 đều có mặt ở cả hai, nên các ganglioside trên vỏ myelin và khối u ác tính, mô phỏng phân tử và sự phá vỡ cân bằng nội môi miễn dịch do ICPI gây ra có thể giải thích sự phát triển của CIDP.

Bệnh đa rễ thần kinh, viêm màng não – thần kinh với liệt hai bên mặt, yếu cơ và hấp thu các sợi thần kinh đuôi đã được báo cáo, phản ứng nhanh với steroid liều cao hoặc IVIg. Bệnh đơn dây thần kinh sọ não ảnh hưởng đến dây thần kinh số 2 – thị giác, dây thần kinh số 6 – dây thần kinh vận nhãn (abducens) hoặc dây thần kinh số 7 – dây thần kinh mặt, đơn độc hoặc trong bối cảnh viêm màng não cũng có thể xảy ra.

Viêm màng não vô trùng (Aseptic meningitis)

Viêm màng não vô trùng thường xuất hiện vào lúc 1–7 tuần sau liều ICPI đầu tiên và xảy ra ở khoảng 0,1–0,2% bệnh nhân. Dịch não tủy (Cerebrospinal fluid – CSF) có tăng tế bào lympho và chụp cộng hưởng từ (MRI) có thể thấy tăng quang màng não. Hầu hết bệnh nhân đều đáp ứng với steroid.

Viêm não tự miễn (Autoimmune encephalitis)

Viêm não tự miễn xảy ra ở 0,1–0,2% bệnh nhân trong vòng vài ngày hoặc vài tuần sau khi bắt đầu ICPI, đặc biệt khi điều trị kết hợp ipilimumab và nivolumab. Một số bệnh nhân có kháng thể thụ thể NMDA (NMDA receptor), như được thấy trong các bệnh não tự miễn khác, hoặc kết hợp với các kháng thể cận u như protein liên kết với contactin 2 hoặc anti-Hu. Bởi vì NMDA receptor được biểu hiện trên các tế bào hắc tố và gen GRIN2A mã hóa tiểu đơn vị NMDA receptor GlamN2A bị đột biến cao ở những bệnh nhân có khối u ác tính, nên viêm não có thể biểu hiện sự bắt chước phân tử khi sự phá vỡ khả năng dung nạp miễn dịch do ICPI gây ra kích hoạt các kháng thể chống lại NMDA receptor biểu hiện trên cả tế bào khối u ác tính và các khớp thần kinh của hệ thần kinh trung ương (central nervous system – CNS).

Viêm não tự miễn đáp ứng với steroid liều cao hoặc liệu pháp miễn dịch tiêu chuẩn. Một trường hợp có kháng thể kháng Hu đã đáp ứng với natalizumab, cho thấy vai trò hoạt động của tế bào T. Bởi vì natalizumab làm giảm tình trạng viêm thần kinh trung ương mà không ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch chống lại các vị trí ung thư toàn thân, nên người ta cho rằng natalizumab có thể là một liệu pháp phù hợp hơn nếu chỉ định tiếp tục ICPI.

Bệnh đa xơ cứng (Multiple sclerosis)

Đợt cấp của bệnh MS hoặc sự xuất hiện mới của bệnh mất myelin ở hệ thần kinh trung ương, chẳng hạn như viêm dây thần kinh thị giác, viêm tủy ngang và các tổn thương mất myelin cấp tính, có thể xảy ra trong vòng vài tuần hoặc vài tháng sau khi điều trị bằng ipilimumab, pembrolizumab hoặc nivolumab. Sự chuyển đổi từ hội chứng cô lập trên X quang sang bệnh đa xơ cứng được xác định rõ ràng trên lâm sàng sau khi bắt đầu sử dụng ipilimumab cũng đã được báo cáo. Một bệnh nhân MS sau hai đợt điều trị ipilimumab, cách nhau 2 năm, đã hồi phục hoàn toàn khối u ác tính nhưng phát triển sự gia tăng thoáng qua nhưng lớn về hoạt động lâm sàng hoặc MRI sau mỗi đợt điều trị bằng ipilimumab.

Ở bệnh nhân này, việc điều tra trình tự gen TCR đã tiết lộ hai nhóm tế bào T CD4 và CD8 đơn dòng riêng biệt được tạo ra bởi tác dụng kháng CTLA-4 của ICPI; một phản ứng miễn dịch chống lại khối u và một phản ứng khác chống lại các kháng nguyên CNS đã dẫn đến tiến triển mạnh mẽ của bệnh MS. Bởi vì bệnh nhân này sau đó vẫn ổn định với IFNβ, nên có ý kiến cho rằng tình trạng viêm thần kinh trung ương dưới lâm sàng hoặc thậm chí lâm sàng có thể không phải là chống chỉ định nghiêm ngặt đối với việc sử dụng ICPI. Tình trạng viêm CNS tăng cường tại chỗ có thể giải thích tình trạng MS tái phát vì trong điều kiện viêm, PDL1 được biểu hiện cao trên tế bào hình sao và microglia; Do đó, ngăn chặn sự tương tác giữa PDL1 và PD1 trên các tế bào lympho xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương có thể làm tăng phản ứng viêm cục bộ.

Viêm tuyến yên (Hypophysitis)

Viêm tuyến yên có thể xảy ra ở 5–10% bệnh nhân, thường là 6–12 tuần sau khi bắt đầu ICPI, biểu hiện độc tính liên quan đến miễn dịch. Nó biểu hiện bằng đau đầu, mệt mỏi, chóng mặt và thiếu hụt nhiều hormone tuyến yên trước (chủ yếu là hormon vỏ thượng thận và hormon kích thích tuyến giáp). Nồng độ hormone tuyến yên trong huyết thanh thấp và MRI não có thể cho thấy sự tăng cường và phù nề của tuyến yên. Viêm tuyến yên đáp ứng với steroid liều cao cùng với việc bổ sung nội tiết tố.

BS. Tú Uyên (Thọ Xuân Đường)