Bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) là một dạng ung thư máu – tủy xương, trong đó các tế bào lympho non tăng sinh bất thường. Ngoài hóa trị, ngày nay nhiều liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapy) đã được phát triển, mang lại hiệu quả cải thiện ở một số nhóm bệnh nhân nhất định.

Khác với hóa trị thông thường (tấn công cả tế bào bình thường và ung thư), thuốc điều trị đích tác động chọn lọc vào các phân tử bất thường trong tế bào ung thư, nhờ vậy có thể hiệu quả cả khi hóa trị thất bại và có hồ sơ tác dụng phụ khác biệt.

Liệu pháp nhắm trúng đích là gì?

Liệu pháp nhắm trúng đích là một phương pháp điều trị ung thư hiện đại, còn được gọi là thuốc chính xác hoặc thuốc cá thể hóa. Phương pháp này sử dụng các thuốc hoặc phân tử sinh học tác động trực tiếp vào những đặc điểm bất thường của tế bào ung thư như gen, protein hoặc các tín hiệu phân tử, từ đó ức chế sự phát triển và lan rộng của khối u.

Khác với hóa trị cổ điển (tấn công cả tế bào bình thường và tế bào ung thư), liệu pháp nhắm trúng đích có ưu điểm là tập trung chọn lọc hơn, giúp hạn chế tổn thương đến các tế bào khỏe mạnh.

Các cơ chế tác động phổ biến của liệu pháp nhắm trúng đích gồm:

– Ức chế các dấu ấn sinh học đặc hiệu: gen hoặc protein bất thường cho phép tế bào ung thư tồn tại và phát triển (ví dụ: BCR-ABL, HER2, EGFR).

– Tác động lên vi môi trường khối u: thay đổi các yếu tố xung quanh giúp ung thư phát triển.

– Ức chế tế bào hỗ trợ sự phát triển của khối u: chẳng hạn như tế bào mạch máu, làm giảm nguồn cung cấp máu và dinh dưỡng cho khối u.

Vì sao bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính cần dùng liệu pháp nhắm trúng đích?

ALL có nhiều bất thường di truyền đặc hiệu

Bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) không đồng nhất, mà gồm nhiều phân nhóm sinh học.

Một số phân nhóm mang đột biến gen hoặc tái sắp xếp nhiễm sắc thể đặc trưng (ví dụ: nhiễm sắc thể Philadelphia – BCR::ABL1, đột biến KMT2A, thay đổi gen JAK-STAT, NOTCH1…).

Các bất thường này tạo ra protein bất thường hoặc con đường tín hiệu bất thường, thúc đẩy tế bào bạch cầu ác tính tăng sinh, chống lại cơ chế chết theo chương trình.

Liệu pháp nhắm trúng đích được thiết kế để tác động chính xác vào các phân tử này, từ đó kiểm soát sự phát triển của tế bào ung thư.

Hạn chế nhược điểm của hóa trị cổ điển

Hóa trị liệu truyền thống tấn công cả tế bào ung thư và tế bào bình thường đang phân chia nhanh, gây nhiều tác dụng phụ nặng nề (suy tủy, rụng tóc, viêm niêm mạc, suy giảm miễn dịch…).

Trong khi đó, thuốc nhắm trúng đích chọn lọc hơn, hướng đến “điểm yếu” phân tử của tế bào ung thư, nhờ vậy hiệu quả điều trị cao hơn và độc tính toàn thân ít hơn.

Cải thiện tiên lượng cho nhóm bệnh nhân khó điều trị

Ở bệnh nhân ALL có nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph+ ALL), tiên lượng trước đây rất xấu khi chỉ dùng hóa trị.

Sự ra đời của thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI: imatinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, bosutinib) đã thay đổi hoàn toàn kết quả điều trị, nâng cao tỷ lệ lui bệnh và kéo dài thời gian sống thêm.

Tương tự, trong ALL có đột biến gen KMT2A, thuốc revumenib (ức chế menin) đang mở ra hướng điều trị mới, giúp kiểm soát bệnh tái phát hoặc kháng trị.

Chiến lược điều trị hiện đại: kết hợp

Hiện nay, liệu pháp nhắm trúng đích không thay thế hoàn toàn hóa trị, mà thường được kết hợp với hóa trị, miễn dịch trị liệu hoặc ghép tế bào gốc để tối ưu hiệu quả.

Một số thuốc còn được sử dụng duy trì sau điều trị để ngăn ngừa tái phát.

Liệu pháp nhắm trúng đích được sử dụng trong ALL vì bệnh này có các dấu ấn di truyền đặc hiệu có thể bị ức chế chọn lọc. Đây là bước tiến lớn giúp nâng cao tỷ lệ sống, giảm độc tính, và mở ra hướng điều trị cá thể hóa cho bệnh nhân ALL.

Thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) cho ALL có nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph+ ALL)

Khoảng 25% bệnh nhân ALL trưởng thành mang nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph+), do sự hoán vị gen giữa NST 9 và 22, tạo ra gen dung hợp BCR::ABL1. Gen này mã hóa protein kinase bất thường thúc đẩy tế bào bạch cầu ác tính phát triển.

Các thuốc TKI ức chế hoạt tính BCR-ABL1 đã được phát triển, gồm:

– Imatinib (Gleevec, Imkeldi).

– Dasatinib (Sprycel).

– Nilotinib (Tasigna).

– Ponatinib (Iclusig).

– Bosutinib (Bosulif).

Ứng dụng lâm sàng:

– Thường kết hợp với hóa trị hoặc thuốc miễn dịch để tăng tỷ lệ lui bệnh.

– Có thể dùng duy trì sau điều trị để ngăn tái phát.

– Nếu kháng hoặc mất đáp ứng với một TKI, có thể chuyển sang TKI khác.

Cách dùng: dạng viên uống hàng ngày (imatinib cũng có dạng dung dịch uống).

Tác dụng phụ không mong muốn thường gặp: tiêu chảy, buồn nôn, phát ban, đau cơ, mệt mỏi, bất thường chức năng gan, giữ nước, giảm số lượng tế bào máu (tăng nguy cơ nhiễm trùng, xuất huyết, thiếu máu).

Tác dụng phụ nghiêm trọng: có thể gặp tùy loại TKI, cần được theo dõi chặt chẽ.

Thuốc nhắm trúng đích cho ALL có đột biến gen KMT2A

Ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân, ALL có chuyển đoạn gen KMT2A, làm tăng sinh protein KMT2A bất thường. Protein này kết hợp với menin để thúc đẩy sự phát triển của tế bào ác tính.

Revumenib (Revuforj):

– Là thuốc ức chế menin, ngăn chặn sự kết hợp menin–KMT2A.

– Chỉ định trong ALL tái phát hoặc kháng trị có chuyển đoạn KMT2A.

– Uống dạng viên, thường 2 lần/ngày.

– Tác dụng phụ không mong muốn thường gặp: buồn nôn/nôn, tiêu chảy hoặc táo bón, chảy máu, đau cơ, mệt mỏi, chán ăn, nhiễm trùng, phù chi.

– Nguy cơ nghiêm trọng: rối loạn nhịp tim (cần theo dõi EKG, điện giải), hội chứng biệt hóa (do giải phóng cytokine của tế bào bạch cầu, biểu hiện sốt, ho, khó thở, tụ dịch, hạ huyết áp, tổn thương thận). Có thể cần ngừng thuốc tạm thời và dùng corticoid (dexamethasone) hoặc hydroxyurea.

Liệu pháp miễn dịch có tác dụng nhắm trúng đích trong ALL

Một số thuốc miễn dịch cũng được xếp vào nhóm nhắm trúng đích, do tác động đặc hiệu lên kháng nguyên bề mặt tế bào bạch cầu:

– Rituximab (Rituxan): kháng thể đơn dòng chống CD20.

– Blinatumomab (Blincyto): kháng thể hai đặc hiệu (BiTE), gắn CD19 của tế bào bạch cầu và CD3 của tế bào T, giúp tế bào T tiêu diệt tế bào ác tính.

– Inotuzumab ozogamicin (Besponsa): kháng thể gắn CD22 kết hợp thuốc độc tế bào, đưa hóa chất trực tiếp vào tế bào ung thư.

Kết luận

Thuốc điều trị đích hiện đóng vai trò ngày càng quan trọng trong quản lý bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL), đặc biệt ở các nhóm có bất thường di truyền đặc hiệu như Ph+ ALL hoặc ALL có đột biến KMT2A. Những liệu pháp này thường được kết hợp với hóa trị hoặc miễn dịch trị liệu nhằm tối ưu hóa hiệu quả, nâng cao tỷ lệ lui bệnh và kéo dài thời gian sống thêm.

Trong đó, các thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) đường uống đã làm thay đổi đáng kể tiên lượng của bệnh nhân Ph+ ALL, vốn trước đây được xem là nhóm có kết quả điều trị rất xấu. Nhờ TKI, nhiều bệnh nhân đạt được lui bệnh sâu và bền vững hơn, giảm nguy cơ tái phát và cải thiện khả năng sống lâu dài.

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng liệu pháp nhắm trúng đích không phải hoàn toàn an toàn. Các thuốc này có thể gây tác dụng phụ đặc thù, từ nhẹ như tiêu chảy, phát ban, mệt mỏi đến nặng nề hơn như rối loạn nhịp tim, tổn thương gan hoặc biến chứng mạch máu. Do đó, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ và cá thể hóa điều trị, dựa trên tình trạng lâm sàng, bệnh lý đi kèm và khả năng dung nạp thuốc.

Nhìn chung, liệu pháp nhắm trúng đích đã trở thành trụ cột trong chiến lược điều trị ALL hiện đại, mang lại hy vọng mới cho nhiều bệnh nhân trước đây có tiên lượng kém. Sự kết hợp giữa thuốc nhắm trúng đích, hóa trị, miễn dịch trị liệu và ghép tế bào gốc đang mở ra triển vọng cải thiện hơn nữa kết quả điều trị trong tương lai.

BS. Nguyễn Thùy Ngân (Thọ Xuân Đường)