Những tiến bộ mới trong điều trị di căn não tập trung vào việc cá nhân hóa liệu pháp, kết hợp hiệu quả giữa điều trị tại chỗ như xạ phẫu lập thể (SRS) và xạ trị bảo tồn vùng đồi thị, nhằm giảm thiểu tác dụng phụ thần kinh. Liệu pháp toàn thân nhắm mục tiêu và miễn dịch đang mở ra nhiều cơ hội mới, đặc biệt cho các bệnh nhân có đột biến gen đặc hiệu hoặc di căn não không triệu chứng. Các thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy hiệu quả nội sọ đầy hứa hẹn, mang lại hy vọng cải thiện tiên lượng sống sót cho nhóm bệnh nhân từng bị xem là khó điều trị.

Tổng quan về ung thư di căn não

Di căn não (brain metastases – BM) là một biến chứng thường gặp ở bệnh nhân ung thư di căn và đặt ra một thách thức điều trị đặc biệt, vì cả bệnh nội sọ và bệnh ngoài sọ đều cần được điều trị; hơn nữa, các triệu chứng của bệnh nhân cần phải được kiểm soát. Bệnh nhân di căn não (BM) là nhóm đối tượng có nhu cầu lâm sàng cao về các phương pháp điều trị mới do tiên lượng sống sót kém. Những phát triển mới trong điều trị bệnh nhân BM nhằm mục đích giảm tác dụng phụ của các liệu pháp cục bộ, ví dụ, bằng cách xác định lại các chỉ định cho phẫu thuật xạ trị định vị và xạ trị toàn bộ não (whole-brain radiotherapy – WBRT) hoặc giới thiệu các ứng dụng mới như WBRT bảo tồn vùng đồi thị. Hơn nữa, các liệu pháp toàn thân trở thành một phương pháp điều trị quan trọng hơn ở những bệnh nhân có đột biến có thể nhắm mục tiêu, vì các kết quả cuối cùng dành riêng cho BM gần đây trong một số thử nghiệm giai đoạn III đã cho thấy hiệu quả nội sọ đầy hứa hẹn. Ngoài ra, thuốc ức chế miễn dịch cho thấy hiệu quả nội sọ đầy hứa hẹn, đặc biệt ở những bệnh nhân u ác tính và ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não.

Tiên lượng sống sót khác nhau đáng kể giữa các thực thể bệnh: Ví dụ, có thể quan sát thấy khả năng sống sót lâu dài trên 2 năm ở những bệnh nhân ung thư vú di căn não dương tính với HER2, trong khi tiên lượng sống sót trung bình ở các thực thể khác như ung thư phổi không phải tế bào nhỏ không biến đổi (non-small cell lung cancer – NSCLC) được giới hạn trong khoảng 1 năm ngay cả ở những bệnh nhân trẻ có thang điểm hiệu suất Karnofsky tốt. Do đó, các tính toán điều trị nên xem xét mô học của khối u nguyên phát, bao gồm các đột biến nhắm mục tiêu có thể xảy ra, cũng như các đặc điểm lâm sàng như tuổi của bệnh nhân, điểm hiệu suất Karnofsky, số lượng khối di căn não và hoạt động của bệnh ngoài sọ. Lựa chọn bệnh nhân tối ưu dựa trên tiên lượng sống sót ước tính là rất quan trọng để tránh độc tính không cần thiết ở những bệnh nhân tiên lượng xấu và biến chứng muộn ở những bệnh nhân có tiên lượng thuận lợi, đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho phương pháp điều trị cá nhân hóa ở nhóm bệnh nhân đặc biệt có nhu cầu y tế cao này.

Những phát triển mới trong điều trị ung thư di căn não

Liệu pháp điều trị tại chỗ

Các liệu pháp tại chỗ là xương sống của điều trị, đặc biệt đối với những bệnh nhân di căn não có triệu chứng vì cần giảm triệu chứng ngay lập tức. Loại trị liệu cục bộ chủ yếu dựa vào số lượng và kích thước của khối di căn. Theo quy định, những bệnh nhân có tối đa ba khối có đường kính dưới 3cm thường được điều trị bằng xạ phẫu lập thể (stereotactic radiosurgery – SRS); trong khi bệnh nhân có nhiều khối di căn hơn được xạ trị toàn bộ não. Tuy nhiên, SRS ngày càng được xem xét cho nhiều trường hợp BM với mục tiêu hạn chế mô não tiếp xúc với bức xạ.

Chỉ định và ứng dụng xạ trị toàn bộ não

Do độc tính thần kinh và tác dụng phụ về nhận thức thần kinh, việc áp dụng xạ trị toàn bộ não (WBRT) đang gây tranh cãi và được thảo luận nghiêm túc, đồng thời một số nghiên cứu gần đây về những phát triển mới trong điều trị BM tại địa phương tập trung vào việc xác định lại các chỉ định và ứng dụng của phương pháp này. Một nghiên cứu quan sát tiền cứu gần đây đã đưa ra giả thuyết rằng xạ phẫu lập thể gây ra ít tác dụng phụ về nhận thức thần kinh hơn WBRT, cũng có thể được áp dụng ở những bệnh nhân có tới 10 BM. Lợi ích từ việc điều trị cục bộ bằng SRS đối với tỷ lệ sống sót chung (overall survival – OS) không thua kém so với những bệnh nhân chỉ được điều trị từ 2 – 4 BM.

Các tác dụng phụ liên quan đến WBRT bao gồm bệnh não chất trắng hoặc suy giảm chức năng nhận thức thần kinh. Xem xét khả năng xâm lấn tối thiểu của SRS, khả năng áp dụng bức xạ cao cục bộ cho các di căn có vẻ kháng phóng xạ trên cơ sở mô học (ví dụ như các khối u ác tính) và hồ sơ tác dụng phụ thuận lợi so với WBRT, SRS thực sự có thể là một lựa chọn điều trị phù hợp ở những bệnh nhân có nhiều khối u nhỏ và tiên lượng sống sót thuận lợi (điểm hiệu suất Karnofsky > 70).

Thử nghiệm QUARTZ được công bố gần đây: sự kết hợp của chỉ một sự khác biệt nhỏ về số năm sống được điều chỉnh theo chất lượng (QALYs; 46,4 ngày QALY trong WBRT so với 41,7 ngày QALY trong chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần) và thiếu sự khác biệt về tỷ lệ sống sót có thể gợi ý rằng, nên xem xét bỏ qua WBRT ở những bệnh nhân được chọn, đặc biệt là những người có tiên lượng xấu và BM không có triệu chứng.

Một bước phát triển mới quan trọng hơn nữa trong điều trị BM tại chỗ là phát triển phương pháp WBRT giúp loại bỏ vùng hải mã, vì sự phá hủy các tế bào thần kinh vùng đồi thị được coi là nguyên nhân chính gây ra suy giảm nhận thức thần kinh và tác dụng phụ sau WBRT. Điều quan trọng là BM hầu như không bao giờ được quan sát thấy ở vùng hải mã; do đó, việc tránh có chọn lọc vùng dễ bị tổn thương này có thể sẽ không dẫn đến tỷ lệ tái phát nội sọ cao hơn. Các nghiên cứu đầu tiên đã chứng minh tính khả thi và an toàn của chế độ mới này và cho thấy rằng việc bảo tồn chức năng nhận thức thần kinh thực sự đạt được nhờ việc tiết kiệm vùng đồi thị trong WBRT.

Thời gian sống sót mà không bị suy giảm nhận thức ở nhóm SRS dài hơn đáng kể so với nhóm WBRT, trong khi không thấy sự khác biệt nào về hệ điều hành, cho thấy rằng SRS nên được coi là một trong những lựa chọn điều trị tiêu chuẩn và là giải pháp thay thế ít độc hơn cho WBRT bổ sung sau khi cắt bỏ một khối di căn não đơn độc.

Điều trị tại chỗ cho bệnh nhân di căn não có đột biến nhắm mục tiêu

Một sự phát triển mới hơn nữa là điều trị cho những bệnh di căn nhân nhiều từ ít đến không có triệu chứng khi có đột biến có thể nhắm mục tiêu, đưa ra một liệu pháp thâm nhập não, toàn thân hiệu quả. Có tính đến các tác dụng phụ của WBRT làm giảm chất lượng cuộc sống, một số nghiên cứu đã giải quyết câu hỏi và liệu có an toàn khi trì hoãn WBRT ở nhóm bệnh nhân cụ thể này và bắt đầu bằng liệu pháp toàn thân như phương pháp điều trị đầu tay hay không.

Một số thử nghiệm lâm sàng tiền cứu đã chứng minh hiệu quả nội sọ của các liệu pháp nhắm mục tiêu như một phương pháp điều trị đơn trị liệu ở những bệnh nhân BM mới được chẩn đoán từ ít đến không có triệu chứng. Tuy nhiên, xét đến các tác dụng phụ lâu dài tiềm ẩn, đặc biệt của WBRT là rất hiếm.

Kết hợp chất ức chế bức xạ và điểm kiểm soát miễn dịch

Sự kết hợp xạ phẫu lập thể (SRS) với thuốc ức chế miễn dịch là một bước phát triển mới nổi khác trong điều trị bệnh nhân BM. Về lý thuyết, SRS có thể cải thiện phản ứng với các chất ức chế miễn dịch vì làm tăng giải phóng kháng nguyên khối u và có tác động thuận lợi đến thành phần của vi môi trường gây viêm. ‘Hiệu ứng abscopal’, được định nghĩa là phản ứng của các tổn thương ở xa sau khi chiếu xạ một tổn thương đang tiến triển trong quá trình điều trị đồng thời với thuốc ức chế miễn dịch, là một hiện tượng độc đáo hỗ trợ thêm cho sự kết hợp giữa thuốc ức chế miễn dịch và SRS. Dữ liệu đầy hứa hẹn đầu tiên cho thấy rằng ‘hiệu ứng abscopal’ có thể được quan sát thấy ở những bệnh nhân được lựa chọn SRS điều trị BM tiến triển, kết hợp với ipilimumab. Một loạt trường hợp cho thấy sự an toàn của việc tiếp tục điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch trong SRS, và các nghiên cứu tiền cứu hiện đang nghiên cứu thời điểm, trình tự và liều lượng SRS tối ưu kết hợp với thuốc ức chế miễn dịch.

Liệu pháp toàn thân điều trị di căn não

Khoảng 20% bệnh nhân BM được chẩn đoán không có triệu chứng hoặc ít triệu chứng và do tính khả dụng cao hơn của CT và MRI cũng như việc đưa sàng lọc BM cơ bản vào một số hướng dẫn, tỷ lệ này có thể sẽ tăng thêm trong những năm tới. Khả năng sống sót với BM không có triệu chứng hoặc ít triệu chứng có thể kéo dài hơn so với BM có triệu chứng. Và các tác dụng phụ gây độc thần kinh, làm suy giảm chất lượng cuộc sống của xạ trị, chẳng hạn như suy giảm nhận thức thần kinh sau WBRT hoặc hoại tử phóng xạ có triệu chứng sau SRS, phải được xem xét trong phương pháp trị liệu. Hầu hết các thử nghiệm dành riêng cho BM được thực hiện ở những bệnh nhân có triệu chứng cần giảm triệu chứng thần kinh ngay lập tức, trong khi ở những bệnh nhân BM không có triệu chứng hoặc ít triệu chứng, triệu chứng cần điều trị có thể là ngoài sọ. Do đó, phương pháp trị liệu toàn thân đầu tiên gần đây đã được giới thiệu ở những bệnh nhân BM được chọn không có triệu chứng hoặc ít triệu chứng.
Phác đồ hóa trị chỉ cho thấy hiệu quả nội sọ nhỏ ở những bệnh nhân di căn não (BM). Hầu hết các hợp chất hóa trị đều có khả năng thâm nhập não hạn chế do các mối nối chặt chẽ của hàng rào máu não làm hạn chế sự khuếch tán có hiệu quả điều trị vào nhu mô não. Tuy nhiên, hàng rào máu-não bị phá vỡ ở các phần tăng cường độ tương phản và có thể được thay thế bằng hàng rào máu-khối u, đặc trưng bởi sự thông thoáng của nội mạc cao hơn và dẫn đến dòng dịch chảy ra cao hơn, gây ra chứng phù não quanh khối u đặc trưng. Các khu vực khác của BM như vùng xâm lấn hoặc vùng tăng cường không tương phản mà không hình thành mạch máu mới mạnh, vẫn có thể được bảo vệ một phần bởi hàng rào máu não, gây ra sự tập trung rất không đồng nhất của các tác nhân hóa trị liệu trong BM và dẫn đến hiệu quả lâm sàng hạn chế. Các liệu pháp hóa trị có khả năng thâm nhập não tốt hơn, chẳng hạn như tác nhân alkyl hóa temozolomide, một loại thuốc tiêu chuẩn trong điều trị khối u não nguyên phát, thường chỉ có hiệu quả hạn chế đối với các mô học gây ra BM, chẳng hạn như ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), ung thư vú hoặc khối u ác tính. Do đó, liệu pháp hóa trị không có hiệu quả điều trị có ý nghĩa lâm sàng như một liệu pháp đơn trị liệu ở bệnh nhân BM mặc dù đặc điểm khuếch tán não tốt của chúng.

Các liệu pháp điều hòa miễn dịch và nhắm mục tiêu mới đã được chứng minh là có hiệu quả điều trị ngoại sọ cao hơn so với hóa trị liệu ở một số thực thể thường xuyên gây ra BM và gần đây, tỷ lệ đáp ứng nội sọ có liên quan đến lâm sàng cũng đã được báo cáo đối với một số hợp chất mới. Chất ức chế tyrosine kinase là các phân tử nhỏ cho phép chúng khuếch tán đều qua hàng rào máu não còn nguyên vẹn, mặc dù sự khuếch tán của một số bị hạn chế do ái lực của chúng với các bơm đẩy ra ngoài như P-glycoprotein. Hầu hết các chất ức chế tyrosine kinase đều có chức năng đặc hiệu với đột biến, dẫn đến hiệu quả hạn chế khi không có biến đổi di truyền như dự đoán, và sự hiện diện của đột biến mục tiêu trong mô BM cũng là điều kiện tiên quyết cho hiệu quả nội sọ. Sinh thiết não hoặc hình ảnh chụp cắt lớp phát xạ positron đặc hiệu cho đột biến để đánh giá sự hiện diện của đột biến mục tiêu có thể được sử dụng để xác nhận sự hiện diện của đột biến dự đoán về mặt trị liệu. Một số đột biến, ví dụ, đột biến V600E v-Raf murine sarcoma virus tương đồng gen gây ung thư B (BRAF) trong khối u ác tính hoặc chuyển vị ALK trong NSCLC đã được chứng minh là khá ổn định giữa các vị trí; trong khi các đột biến khác, bao gồm cả sự biểu hiện quá mức của HER2 trong ung thư vú, đã được chứng minh là có sự thay đổi giữa khối u nguyên phát và BM phù hợp (Berghoff và cộng sự). Các chất ức chế miễn dịch cho thấy hiệu quả của chúng trong hạch bạch huyết khu vực, tăng cường phản ứng tế bào T đặc hiệu của khối u và các tế bào T được kích hoạt có thể vượt qua ngay cả hàng rào máu não nguyên vẹn. Hơn nữa, các chất ức chế miễn dịch đặc biệt nhắm vào các con đường ức chế miễn dịch được điều hòa trong môi trường vi mô gây viêm khối u như phối tử chết tế bào được lập trình 1 (PD-L1), cũng được chứng minh là được điều hòa trong BM và do đó cung cấp một lựa chọn điều trị đầy hứa hẹn ngay cả đối với các khối u ác tính nội sọ.

Các phương pháp điều trị tại chỗ như xạ phẫu lập thể (stereotactic radiosurgery – SRS), phẫu thuật cắt bỏ thần kinh và xạ trị toàn bộ não (WBRT) vẫn là phương pháp điều trị chính cho BM có triệu chứng. Các thử nghiệm gần đây đã tập trung vào các phương pháp mới, bao gồm WBRT bảo tồn vùng đồi thị hoặc các kết hợp mới như SRS sau phẫu thuật của khoang cắt bỏ hoặc áp dụng SRS cho nhiều (tối đa 10) ca di căn não để giảm tác dụng phụ về thần kinh bằng cách duy trì kiểm soát bệnh nội sọ. Hơn nữa, các liệu pháp toàn thân đã trở thành một phần quan trọng hơn trong điều trị di căn não, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc bệnh không có triệu chứng hoặc ít triệu chứng. Các thử nghiệm giai đoạn III gần đây cho phép bao gồm các bệnh nhân BM và việc tiến hành các thử nghiệm dành riêng cho BM đã mở rộng hơn nữa về hiệu quả của các liệu pháp toàn thân ở bệnh nhân BM.

BS. Tú Uyên (Thọ Xuân Đường)